Nach der Schlacht von Zülpich im Jahre 496 wurde das Gebiet der heutigen Südpfalz von Franken besiedelt. Wahrscheinlich war die Siedlung "Blidineswilare", das heutige Pleisweiler, eine der ältesten Siedlungen zwischen Erlenbach und Klingbach.

Oberhofen wurde erstmals im 9. Jahrhundert als Gutshof des Klosters Klingenmünster erwähnt.

Weiterhin befand sich auf der heutigen Pleisweiler-Oberhofener Gemarkung zwischen Oberhofen und Niederhorbach bis zu seiner völligen Zerstörung im Jahre 1622 das Dörfchen Weyher, an das heute nur noch ein Gedenkstein erinnert.

Bis zur Mitte des 16. Jahrhunderts wird Pleisweiler als eigenständiges Rittergut der Ritter von Ochsenstein erwähnt. Diese bauten auch im 15. Jahrhundert die Wasserburg in Pleisweiler.

Oberhofen wurde als Gutshof der Klosterabtei Klingenmünster gegründet. Im Jahre 1565 übernahmen die Amtskellerer (Landräte des Kurfürsten) das Gut Pleisweiler und dehnten gleichzeitig ihren Herrschaftsbereich auf Oberhofen aus. Damit waren Pleisweiler und Obehofen schon eine wirtschaftliche Einheit.

Erst im Jahre 1828 jedoch erfolgte die Vereinigung von Pleisweiler und Oberhofen zu einer Gemeinde.

Im Jahre 1881 begann der pfälzische Heimatdichter August Becker die Arbeit an einem Roman, der 1884 unter dem Titel "Die Nonnensusel" verlegt wurde. Dieser Roman handelt von Mädchen aus Pleisweiler-Oberhofen, das ... aber lesen Sie lieber im Buch weiter (es ist in fast allen Weingütern erhältlich).

Im Jahre 1953 begann man in Pleisweiler-Oberhofen als einer der ersten Gemeinden des südpfälzischen Raumes mit der Weinbergsflurbereinigung.

Im Herbst 1995 schlossen sich in Pleisweiler-Oberhofen einige Winzer zusammen, um einen gemeinsamen Wein zu keltern, der seitdem unter dem Titel "Nonnensusel-Wein" nur in Pleisweiler-Oberhofen erhältlich ist.

Das Theaterstück "Die Nonnensusel" nach dem Roman von August Becker wurde nach einer Aufführung in den 60er Jahren im Jahre 2001 von der im Dorf gegründeten Laienspielgruppe "d'Spichelgugger" neu aufgeführt.
Nach dem großen Erfolg des Stücks benannte sich die Theatergruppe in "Nonnensuseltheater" um.

Unter Kurfürst Friedrich von der Pfalz wurde 1565 mit dem Heidelberger Katechismus in Pleisweiler-Oberhofen das reformierte Bekenntnis eingeführt. Gemäß dem Grundsatz des Augsburger Religionsfriedens, dass der Fürst die Konfession seiner Untertanen festlegen kann, wurde die Bevölkerung ohne Widerspruch reformiert.

Erst durch den Druck der französischen Besatzung im Zuge der Pfälzischen Erbfolgekriege, entstand unter dem Schutz der Franzosen erneut eine katholische Pfarrei. Die inzwischen evangelische Kirche wurde mit den wenigen Katholiken zunächst geteilt und bald ausschließlich dem katholischen Kultus übergeben. Die Evangelischen richteten nach 1705 ihre Gottesdienste notdürftig im Rathaus ein, bis sie aus eigenen Mitteln im Jahre 1749 die heutige protestantische Kirche zwischen Pleisweiler und Oberhofen bauen konnten

1785 hatte Pleisweiler-Oberhofen 888 Einwohner, 1836 waren es 1094, 1953 nur noch 595. Heute hat das Dorf 855 Einwohner.